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Diseñado un tratamiento capaz de duplicar la supervivencia en animales con cáncer de páncreas


La administración de un fármaco capaz de ‘ablandar’ y hacer más permeable el estroma que rodea al cáncer de páncreas aumenta la sensibilidad del tumor a la quimioterapia

Adenocarcinoma ductal de páncreas
Adenocarcinoma ductal de páncreas - ARCHIVO

 
Cada año se diagnostican en nuestro país cerca de 7.000 nuevos casos de cáncer de páncreas, tipo de tumor que, si bien octavo en frecuencia, constituye la tercera causa de mortalidad por cualquier enfermedad oncológica. De hecho, el cáncer de páncreas presenta la menor tasa de supervivencia asociada a cualquier neoplasia, de solo un 2-10% a los cinco años del diagnóstico. Y es que los tumores de páncreas se encuentran rodeados de una capa de tejido conjuntivo –o ‘estroma’– que, cual coraza, dificulta, y mucho, que los fármacos quimioterápicos puedan alcanzar su objetivo. De ahí la importancia de un estudio llevado a cabo por investigadores del Instituto Garvan de Investigación Médica en Sídney (Australia), en el que se muestra una nueva estrategia terapéutica en ‘dos pasos’ para superar esta barrera y, así, mejorar la efectividad de los tratamientos ya disponibles.

Concretamente, el nuevo estudio, publicado en la revista «Science Translational Medicine», describe una terapia secuencial –administración de un fármaco que ‘ablanda’ y ‘permeabiliza’ el estroma que rodea al tumor y, a continuación, de la quimioterapia estándar frente al cáncer de páncreas– capaz de duplicar la supervivencia en modelos animales –ratones– y de reducir de forma muy significativa la incidencia de metástasis –esto es, la expansión y colonización del tumor a otros órganos.
Como explica Paul Timpson, co-director de la investigación, «el cáncer de páncreas se asocia a una pobre tasa de supervivencia a los cinco años. Además, esta tasa, de solo un 7%, apenas ha cambiado en los últimos 40 años. Y es que el tratamiento estándar para el cáncer de páncreas inoperable es solo moderadamente efectivo a la hora de incrementar esta supervivencia. Y en este contexto, nuestro equipo, junto a investigadores de todo el mundo, se ha inspirado en el objetivo internacional de duplicar esta tasa para el año 2020. Por tanto, resulta especialmente emocionante que hayamos podido alcanzar este objetivo en modelos preclínicos».

Dos pasos

El páncreas, tal y como sucede con el resto de órganos, se encuentra rodeado por el ‘estroma’, es decir, por una estructura de tejido conjuntivo y vasos sanguíneos que actúan a modo de armazón. Así, y cuando se desarrolla un tumor –ya sea en el páncreas o en cualquier otro órgano–, este se encuentra asimismo delimitado por este estroma. Un aspecto crucial dado que para acceder a las células malignas, el tratamiento tendrá en primer lugar que superar el estroma –lo que parece resultar especialmente difícil en el caso del cáncer de páncreas.
Así, el objetivo del nuevo estudio fue evaluar una estrategia terapéutica que facilitara el acceso de la quimioterapia que ya se está empleando frente al tumor. Y para ello, los autores utilizaron tanto modelos animales como cultivos de células de cáncer de páncreas humanas a los que, en un primer paso y durante únicamente tres días, administraron un fármaco denominado ‘Fasudil’. Y exactamente, ¿qué hace este ‘Fasudil’? Pues es un inhibidor de la proteína ROCK, que típicamente actúa en las células del estroma para hacerlo más rígido y facilita así la progresión de la enfermedad.
Hemos sido capaces de demostrar por primera vez que es crucial tratar el estroma en primer lugar y después el tumorPaul Timpson
Como indica Paul Timpson, «en la investigación del cáncer ha habido una larga y acalorada controversia sobre si el hecho de actuar sobre el estroma puede hacer que los tumores de páncreas sean más susceptibles a los tratamientos».
Sin embargo, es posible que, a la luz de las nuevas evidencias, esta controversia pueda darse por concluida. Y es que según los resultados, el tratamiento con ‘Fasudil’ seguido de la administración de la quimioterapia convencional para el cáncer de páncreas duplicó la supervivencia de los ratones con la enfermedad y redujo la probabilidad de que el tumor se diseminara a otros órganos.
Pero, ¿cómo se explica que esta ‘terapia en dos pasos’ mejore de forma tan significativa el pronóstico de la enfermedad? Pues básicamente, porque ‘Fasudil’ hace que el estroma se vuelva más ‘blando’ y que los vasos sean más permeables, con lo que los fármacos quimioterápicos tienen más posibilidades de alcanzar las células malignas. Un beneficio, además, que es incluso más notable en los tumores rodeados por una gran cantidad de estroma y por un gran número de vasos sanguíneos.
En consecuencia, como refiere Paul Timpson, «creo que hemos resuelto el debate. Hemos sido capaces de demostrar por primera vez que es crucial tratar el estroma en primer lugar y después el tumor».

Más allá del páncreas

Llegados a este punto, y atendiendo a que el estudio ha sido llevado a cabo con modelos animales, ¿puede esperarse que esta terapia secuencial sea igualmente efectiva en humanos? Pues sí. De hecho, como apunta Marina Pajic, co-directora de la investigación, «hemos evaluado la eficacia de esta estrategia en múltiples modelos, incluidos modelos de cáncer de páncreas derivados de pacientes. Así, creemos que nuestros hallazgos nos acercan a su aplicación en la práctica clínica».
De hecho, los autores ya están diseñando un ensayo clínico en fase I para evaluar la seguridad del procedimiento en seres humanos, lo que esperan que se lleve a cabo próximamente.
Es más; es muy posible que esta nueva estrategia en ‘dos pasos’ también sea beneficiosa para otros tipos de cáncer que no responden de forma adecuada a la quimioterapia. Como concluye Marina Pajic, «estamos muy emocionados sobre la posibilidad de aplicar este nuevo enfoque a otros tumores sólidos que, como el cáncer de páncreas, se encuentran rodeados por estroma y son poco accesibles a los fármacos. Unos tumores, en definitiva, que también podrían ser sensibilizados al tratamiento a través de este ‘primer paso’».


El cáncer de páncreas puede ser diagnosticado de forma precoz con un análisis de sangre

La detección en la sangre de exosomas liberados específicamente por las células del cáncer de páncreas posibilita el diagnóstico de la enfermedad en sus fases iniciales 

Unión de anticuerpos del chip a exosomas de una células sana y de una célula tumoral (izquierda)
Unión de anticuerpos del chip a exosomas de una células sana y de una célula tumoral (izquierda) - ASU
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Concretamente, el estudio, publicado en la revista «Nature Biomedical Engineering», muestra cómo la detección en la sangre de exosomas que portan en su superficie la proteína denominada ‘EphA2’ permite diagnosticar el cáncer de páncreas en sus fases más iniciales.
Como explica Tony Hu, director de la investigación, «el cáncer de páncreas es un tipo de tumor del que necesitamos encontrar desesperadamente un marcador sanguíneo precoz. Se han utilizado distintas técnicas para su detección, pero no funcionan demasiado bien dada la naturaleza de este cáncer. Y es que es muy difícil detectar una señal diagnóstica temprana cuando no hay síntomas. No ocurre como en el cáncer de mama, en el que la paciente puede sentir dolor y se puede hacer una prueba sencilla para buscar un crecimiento anormal».

Vesículas exclusivas

Las células eucariotas –como las de los humanos– y procariotas –como las bacterias– se comunican entre sí mediante la liberación de unas vesículas que, denominadas exosomas, permiten hacer llegar a sus vecinas distintos materiales –desde material genético como el ADN a proteínas y lípidos–. Un mecanismo de comunicación que utilizan no solo las células sanas, sino también las enfermas. Es el caso, entre otras y como han mostrado distintos estudios, de las cancerígenas, que liberan exosomas para ‘convencer’ a las células circundantes de que se unan a para promover la proliferación y migración a otros órganos –la consabida ‘metástasis’– del tumor o para hacerles llegar las ‘herramientas’ para sobrevivir a los fármacos. Tal es así que en el cáncer, al igual que en otras muchas enfermedades, hay una elevación de la cantidad de exosomas en el torrente sanguíneo.
El cáncer de páncreas es un tipo de tumor del que necesitamos encontrar desesperadamente un marcador sanguíneo precozTony Hu
Pero, ¿cómo diferenciar un exosoma de una célula sana del liberado por una célula tumoral? Pues básicamente, aislando estos exosomas y purificándolos, lo que si bien resulta eficaz requiere mucho tiempo –cuando no dinero–. Por ello, debe requerirse la presencia de un biomarcador que permita discernir la procedencia de los exosomas. Y ahora, los autores del nuevo trabajo han hallado cómo detectar cuando los exosomas son liberados específicamente por las células del cáncer de páncreas.
La técnica descrita en el estudio consiste en tomar una pequeña muestra de sangre y depositarla en un ‘chip’ que, además de anticuerpos para las proteínas de superficie de los exosomas, contiene un anticuerpo específico para la proteína EphA2. Así, y dado que solo las células tumorales de páncreas liberan exosomas con EphA2, el chip alertará de la ausencia o presencia –mediante un cambio de color visible al microscopio– de exosomas cancerígenos en la sangre del paciente. O lo que es lo mismo, permitirá establecer el diagnóstico de cáncer de páncreas.

Múltiples aplicaciones

Y esta nueva técnica, ¿realmente funciona? Pues sí. Los experimentos llevados a cabo por los autores permitieron distinguir entre las muestras de sangre de pacientes con cáncer de páncreas, incluidos aquellos en las fases iniciales de la enfermedad, de las obtenidas de voluntarios sanos y de pacientes con pancreatitis.
Es más; el análisis de los niveles en sangre de exosomas con la proteína EphA2 en muestras sanguíneas tomadas antes y después de la administración del tratamiento permitió evaluar la evolución del tumor. O lo que es lo mismo, si el paciente estaba respondiendo a la terapia.
En definitiva, el método funciona. Y no solo en el cáncer de páncreas, dado que cambiando los anticuerpos específicos del chip podría emplearse en otras muchas enfermedades. Hay que tener en cuenta que todas las células, incluidas las bacterias, liberan exosomas, por lo que los autores lo probaron con muestras de orina para detectar la tuberculosis y alcanzaron un nuevo éxito.
El siguiente paso será simplificar el procedimiento, para que en vez de requerirse el uso de un microscopio de fluorescencia puedan utilizarse métodos más baratos y asequibles.
Como concluye Tony Hu, «hay un gran interés por trasladar esta nueva tecnología diagnóstica a la práctica clínica, pero aún se requerirán dos o tres años para lograr su aprobación por las agencias reguladoras».