Científicos de siete instituciones han identificado cómo se
activan las 20 formas diferentes
de la proteína p53 exclusivas de los elefantes para aumentar la
sensibilidad y la respuesta contra las condiciones carcinógenas. El trabajo
supone un avance en la comprensión
sobre cómo p53 contribuye a prevenir el desarrollo del cáncer.
El trabajo ha sido coordinado por
Konstantinos Karakostis, actualmente investigador Maria Zambrano del grupo de
Genómica Funcional y Comparativa del Instituto de Biotecnología y Biomedicina
de la Universitat Autònoma de Barcelona (IBB-UAB). Se ha publicado en 'Molecular Biology and Evolution'.
Los científicos han determinado que las células se replican de forma rutinaria, para producir nuevas células que sustituyen a las antiguas, y cada nueva célula contiene nuevas copias del ADN. Estas nuevas células deberían ser copias exactas de las antiguas, pero se producen mutaciones si las proteínas se replican y transcriben el ADN por error.
La mayoría de los errores son reparados
inmediatamente por la célula, aunque
el número de mutaciones y la calidad de las reparaciones se ven afectados tanto
por las circunstancias genéticas como por las externas. Los compuestos
tóxicos, el estrés, las malas condiciones de vida y el envejecimiento pueden
aumentar la tasa de mutación.
El riesgo de los tumores resultantes de la
acumulación de estas mutaciones genéticas aumenta con la edad, pero, a
diferencia de los humanos, los elefantes parecen resistirse a esta tendencia. A
pesar de su gran tamaño y una esperanza de vida comparable a la de los humanos,
la mortalidad por cáncer en los elefantes se estima que es inferior al 5%
(mientras que en humanos se estima que puede llegar al 25% ).
Los científicos relacionan la alta
resistencia de los elefantes al cáncer con sus 20 copias del gen p53, que
denominan el "guardián del genoma", en comparación con el único gen
p53 que se encuentra en otros mamíferos.
"Este estudio tan complejo e interesante demuestra que los elefantes son
mucho más que un tamaño impresionante y que es importante no sólo la
conservación de estos animales tan característicos, sino también
estudiarlos con todo detalle. Al fin y al cabo, su genética y su fisiología
están condicionadas por la historia evolutiva, así como por la ecología, la
dieta y el comportamiento actuales", señala Fritz Vollrath, de la
Universidad de Oxford y miembro del consejo de administración de Save the
Elephants.
La proteína P53 desempeña un papel clave en
la regulación de los mecanismos de reparación del ADN y suprime el crecimiento
celular incontrolado. Esta
proteína se activa cuando se daña el ADN y ayuda a orquestar una respuesta que
detiene la replicación del ADN y repara las copias no corregidas de la célula.
En las células replicadas con ADN no dañado, la actividad de reparación de p53
es innecesaria y es inactivada por otra proteína, la ubiquitina ligasa MDM2 E3.
La interacción regulada entre p53 y MDM2 es
esencial para que las células sanas se dividan y repliquen, las dañadas se
reparen y se destruyan las células con reparaciones fallidas o daños extensos.
El elefante puede parecer genéticamente
sobredotado con 40 alelos, o versiones, de sus veinte genes p53, pero cada uno
de estos alelos es estructuralmente ligeramente diferente, lo que da a este
animal una gama mucho más amplia de interacciones moleculares contra el cáncer
que un humano con sólo dos alelos de un solo gen.
Utilizando análisis bioquímicos y
simulaciones informáticas, los investigadores han descubierto diferencias clave
en la interacción regulada entre las diversas isoformas de p53 del elefante y
la MDM2.
Las pequeñas variaciones en la secuencia
molecular dan lugar a una estructura molecular diferente para cada una de las
moléculas de p53. Las pequeñas diferencias estructurales alteran la forma
tridimensional de la isoforma y modifican significativamente la función de la
interacción entre la p53 y la MDbM2.
El equipo de investigación ha descubierto
que, como resultado de los cambios
en las secuencias de codificación y en la estructura molecular, varias p53
escapan a la interacción con MDM2, que normalmente provocaría su
inactivación. Los hallazgos son los primeros en demostrar que las diferentes
isoformas de p53 que se encuentran en el elefante no se degradan ni son
inactivadas por MDM2, a diferencia de lo que ocurre en los humanos.
"Se trata de un avance emocionante para nuestra comprensión de cómo p53
contribuye a prevenir el desarrollo del cáncer. En los humanos, la misma
proteína p53 es la responsable de decidir si las células deben dejar de
proliferar o entrar en apoptosis, pero ha sido difícil dilucidar cómo toma esta
decisión. La existencia de varias isoformas de p53 en los elefantes, con
diferentes capacidades para interactuar con MDM2, ofrece un nuevo e interesante
enfoque para arrojar nueva luz sobre la actividad supresora de tumores de
p53", explica Robin F*hraeus, del INSERM de París, coautor del estudio.
Entender mejor cómo se activan las
moléculas p53 y cuándo esto puede conducir a generar una mayor sensibilidad y
respuesta contra las condiciones carcinogénicas es una perspectiva importante
para la investigación sobre la activación de p53 y las terapias farmacológicas
dirigidas en los seres humanos.
"Conceptualmente, la acumulación de grupos de p53
estructuralmente modificados, que regulan colectiva o sinérgicamente las respuestas
a diversas tensiones en la célula, establece un modelo mecanístico
alternativo de regulación celular de gran importancia potencial para las
aplicaciones biomédicas", concluye Konstantinos Karakostis, investigador
del IBB-UAB y autor principal del estudio.
En el estudio han participado también
investigadores de las universidades de Gdansk y Edimburgo, y del Masaryk
Memorial Cancer Institute.
Texto tomado de europapress/cienciaplus
